在肉瘤免役系统医治各个领域，淋巴结神经细胞更改密码表观遗传3（LAG3）身为继PD-1、CTLA-4后的3、大免役系统审核点，其功用调空制度长期性的悬而未决。傳統研究探讨受限制于存在可以直接预警读数和配体功用的热议，难以确立LAG3如何才能根据配体切合打断压制性功用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，用泛素化掩盖组学与玄之又玄度蛋白酶质组学的深层资源共享，立即绘图了LAG3刺激启动的动态图掩盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合起来晕人LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精准度泛素化掩盖组学技术水平，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体依照促进LAG3的便捷泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化激活卡LAG3系统

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，折射出了泛素化用空间位阻毁坏膜依照、挥发释放促使无线信号的大分子原理。

图2 泛素化以不忽略蛋白酶水解反应的的方法调节器LAG3的功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族网E3拼接酶的交叉房产调控

利用TurboID毗邻符号核氨基酸组学技艺（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制性技能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

宠物模式化与药学流量转化附加值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达爱高的病患者T生殖细胞哀竭标志的意思TOX正相关上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为癌病免疫性冶疗中的隐藏的生态学标志图片物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本学习经过泛素化体现组学定位动态性表现控制开关、蛋白酶质组学详解E3拼接酶无线网络，系统软件证明了LAG3激发的原子结构结构。这一项课题不为天然免役常规检测点管理机制学习打造了几组学推进的高技术文档模板，而非靶向中成药泛素化径路的中成药设计及提高分块战略决定了原子结构基础性。十年后的中国，涉及泛素化径路的中成药需求或整修型抗体阳性设计，力争突破自我目前拥有天然免役常规检测点自然疗法的积极响应困局，为精准扶贫良性肿瘤天然免役诊疗引入新动力。

拜谱总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸腐蚀修复系列产品掩盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化突显等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参照论文论文参考文献：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014