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2026年3月23日，圣裘德儿童研究医院彭隽敏及西奈山伊坎医学院张斌在Cell在线发表题为“Pan-neurodegeneration proteomics reveals disease subtypes and molecular signatures”的研究论文，该研究以多层深度蛋白质组为核心技术，对6大类神经退行性疾病、共计2279例人类脑组织样本展开系统解析，首次构建全球最全面的泛神经末梢退行性重大疾病球核苷酸组图谱PanNDA，依托全蛋清质组、不可溶性蛋清质组、磷碱化呈现组与泛素化呈现组多组学联合分析，完整绘制疾病分子全景、精准定义分子亚型、锁定通用与疾病特异性标志物、挖掘核心驱动蛋白与调控网络，彻底改写神经退行性疾病的分子分型体系与机制认知。

全球膳食纤维组

画制肠道疾病原子核全部景色，深度贫困构成原子核亚型

研究首先依托全淀粉酶质组对2279例人的大脑组识样表进行当前血清定量深入分析深入分析，累计认定22263个淀粉酶质，系统刻画阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（LBD）、TDP-43型额颞叶变性（FTLD-TDP）、tau型进行性核上性麻痹（PSP）、血管性痴呆（VAD）、帕金森病（PD）六种疾病的整体蛋白表达差异，为分子分型与标志物筛选奠定核心数据基础。基于全蛋白质组的无监督聚类分析，研究首次实现跨疾病精准分子分型：AD主要包括3个亚型，分别对应突触信号、细胞骨架调控、RNA剪接；LBD有4个亚型，分别对应线粒体功能、脂质代谢、转运过程、免疫炎症异常；FTLD-TDP划可分为4个亚型，VAD划可分为3个亚型。所有亚型均经过独立队列与脑脊液样本验证，与传统病理分型完全不同，具备极强的临床转化潜力（图1）。

图 1｜层层血清质组论述泛周围神经退行性病毒内景原子图谱

不阴离子型球蛋白组

聚集疾病聚整体，位置定位关键疾病淀粉酶

神经退行性疾病最核心的病理特征是淀粉酶质问题集结。研究通过不可溶性胆固醇质组特异性富集难溶性病理聚集蛋白，直接捕获各类疾病的核心致病聚集体：AD中Aβ、pTau、U1-70K有效含有；LBD中α-syn、Aβ、pTau高速群聚；FTLD-TDP中TDP-43、GPNMB及企业球蛋白酶家族网特别含有。该层组学清晰揭示了不同疾病蛋白聚集的特异性与共性规律，将“不可见的病理聚集体”转化为可定量、可筛选的分子靶点，成为解析蛋白病核心病理的关键技术支撑（图2）。

图 2｜不可溶蛋清质组生物富集问题重要病检集结蛋清

磷酸性反应装饰组

分析激酶调节管控网咯，折射出蛋白酶基本功能旋转开关

磷硝化作用遮盖是蛋白质功能的核心“分子开关”。研究通过磷硝化作用表达组共鉴定65148条磷酸性反应肽段，系统解析疾病中磷酸化失调的关键事件。结果显示，AD中GSK3B激酶过早更改密码，直接驱动tau蛋白过度磷酸化，促进神经纤维缠结形成；LBD中CAMK2A激酶活性氧更为明显骤降，导致突触信号传递与可塑性受损。磷酸化修饰组将差异蛋白与上游激酶调控直接串联，完整揭示了信号通路异常在神经退行性疾病中的核心作用（图3）。

图 3｜磷硝化作用、泛素化装饰组揭露疾病症状最为关键的激酶宏观调控线上

泛素化装饰组

论述蛋白质溶解混乱，精准定位E3衔接酶超时

泛素化淡化主导蛋白质降解与稳态维持，其异常是蛋白聚集的重要诱因。研究通过泛素化装饰组鉴定17719条泛素化肽段，发现多种神经退行性疾病存在泛素化调控失衡：AD中PRKN（Parkin）E3泛素连结酶生物系统异常，引发线粒体功能障碍与突触衰竭；LBD中SIAH1E3接酶催化活性强化，促进α-syn异常泛素化与聚集。泛素化修饰组直接揭示蛋白降解通路的病理损伤，为恢复蛋白稳态、阻止疾病进展提供关键靶点（图3）。

两组学整和

遇到实用标制物，论述发病近况基本规律

通过多组学跨疾病整合分析，研究成功筛选出泛中枢神经退行性问题万能标志牌物：GPNMB在多种疾病中显著上调，与小胶质细胞激活、溶酶体功能异常、神经炎症密切相关；NPTX2在多种疾病中显著下调，负责调控突触可塑性与维持。同时发现，绝大多数差异蛋白具有肠道疾病炎症因子聊天，可实现疾病间精准区分（平均AUC≈0.9）。结合网络分析与伪时间轨迹，研究进一步定位各疾病核心驱动蛋白，并揭示神经退行性疾病存在3条联合原子核进况途径，核心标志物可在脑脊液中稳定检测，具备明确临床应用前景（图4）。

图 4｜跨皮肤病毒相比找到通用版圆形标志物与皮肤病毒活性聊天氧分子手印

拜谱个人心得体会

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参阅毕业论文

Him K. Shrestha, Huan Sun, Jay M. Y.Pan-neurodegeneration proteomics reveals disease subtypes and molecular signatures,Cell,2026