去势忍受性前端腺癌（CRPC）是前端腺癌进行的终末关键期，其其主要驱动下载原因为雄激素药多巴胺受体（AR）讯号径路再激发。AR讯号减弱剂（如恩杂鲁胺）虽能战士减弱CRPC进行，但抗药性率高，不谏为临床护理疗法的管理的本质数学难题。

2025年10月23日，东南高校/山大齐鲁/湖南高校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

理论研究结局

01.多个学定性分析选择ZDHHC2为要点因素

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2可进一步CRPC受损细胞在恩杂鲁胺制疗后的存活率

02.ZDHHC2的转录干预

按照ChIP-Atlas得知FOXA1、AR等可能性监测ZDHHC2，ChIP-seq显现FOXA1在ZDHHC2开机子的赢得口碑率相关性提升，而AR无之间的关系（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关性减小ZDHHC2的mRNA及蛋清级别（图2E-H），过表达爱FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2才行监测ZDHHC2，且TET2反应不依赖感其酶活（图2K-L）；且得知FOXA1/CXXC5/TET2和好物按照增強ZDHHC2开机子区H3K27ac级别，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC上皮细胞中，ZDHHC2染色体的转录品质上涨

03.ZDHHC2按照可抑制铁死掉力促抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经元蛋清组表示，铁阵亡视频重点控制要素ACSL4取得调整（图3C），脂质组表示脂质人体组织细胞代谢功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治疗（ZDHHC2调控剂）可取得增强CRPC神经元的脂质过氧化反应级别、MDA含量的、脂质ROS，缩短神经元生存（图3H-J）；ZDHHC2过把你想表达出来可降底可以达到铁阵亡视频依据，维护线粒型体态（图3K-L）；铁阵亡视频调控剂（Lip-1）可大削恩杂鲁胺对铭感CDX沙盘模型的抑瘤体验，证明书铁阵亡视频是恩杂鲁胺成效的重点介导情况。

图3 ZDHHC2凭借遏制脂质过硫化物转为和铁窒息死亡，催进恩杂鲁胺抗药力性

04.ZDHHC2按照USP19加快ACSL4泛素-淀粉酶酶体可降解

ZDHHC2仅导致ACSL4血清级别（不导致mRNA），泛素-血清酶体减弱剂（MG132）不可逆转转ACSL4生物光降解，而自噬减弱剂（Baf-A1）失败，证明书其调空依赖症泛素化生物光降解（图4A-C）；棕榈酰化血清组选择到4个泛素相应血清，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4血清级别（不导致mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4会主动影响（GSTpull-down/PLA手机验证），实现减弱ACSL4的K48位泛素化增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌组织结构处理芯片体现 ACSL4与USP19血清级别正相应，与ZDHHC2负相应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2能够 USP19提高ACSL4的泛素-球蛋白酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19就直接通过，通过地方为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践介绍信材料USP19都存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰体现 ，仅ZDHHC2敲除可相关性影响USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可提高其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变动实践介绍信材料，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化级别相关性影响（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的结合在一起

ZDHHC2过传达可减掉USP19与ACSL4的间接功效，TTZ1净化处理或ZDHHC2敲除则资料该功效（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4相结合更强，可相关系数资料铁消亡者、升高恩杂鲁胺过敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁消亡者激活码，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改版其与ACSL4的双方做用，因此完成可抑制铁窒息死亡来带动抗药效

07.ZDHHC2调控剂TTZ1的治疗效果与卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经不再干扰ACSL4品质、铁身亡指标图及恩杂鲁胺皮肤敏感性度高和理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1皮肤敏感性/抗药性组织及恩杂鲁胺抗药性PDX模特中，TTZ1可更为明显恢愎ACSL4品质、修改密码铁身亡、治愈抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺连合采用不干扰小鼠控制体重、肾肝性能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治疗后催进CRPC神经元的能活

的文章总结ppt

本实验重要性去势忍受性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核故障，借助两组学分折挖掘棕榈酰传递酶ZDHHC2是首要驱使成分，以至于恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核；实验队伍的开发的ZDHHC2特异形限药品TTZ1可在CRPC组织系和客户来历异种植入（PDX）整治中倒转恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是面对CRPC抗药性肺结核肺结核的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正常过抒发，并可以抑制铁意外死亡长效机制图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋生物体可展示的好产品最齐面、能力体系建设最成长的半胱氨酸体现品类的好产品，含有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、阳极氧化回归、存在子巯基，积少成多了多样的工程相关经验，力助一品类小文章提出。是 脂质分泌加测范畴的深耕细作者，拜谱海洋生物体建设了进一步完善的脂质分泌改善情况报告含有:MLT4500医学检验mtk量靶点药物药物脂质组、PLT5500蕨类植物mtk量靶点药物药物脂质组、靶点药物药物脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸、存在子碳水化合物酸靶点药物药物分泌组各类非靶点药物药物脂质组、追捧咨询中心，合作项目共研!

对比文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（学习文章有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）