自2020Nature首先报道怎么写乳酸性反应表达，乳酸这样的“分泌垃圾”一跃是“神秘宝藏小大分子”，可以说“十多年之久窗下无人值守问，一次一举成名天下网知”。殊与忽略，看作三羧酸循环系统（TCA）中间的终产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同样的境况，从开一已经开始的“另作来用”，到当下看见其关键的生态学学功用，有点是在抗体调节作用科学研究方向。这里，我们带你飞分着熟知一下吧衣康酸的“上一世”与“今身”。

01、衣康酸的会发现与提升

衣康酸的知道都可以可归结为19二十一世纪30时代（图1）。年后始主耍用于一个注重的有机化学组成和化工公司加工物料被熟记。1840年，瑞典学家Gustav Crasso认可了衣康酸是顺乌头酸热分离发生反应的物质，并举新排序顺乌头酸（aconitate）的用英语数字方式，将该物质排序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的成长 經歷了从最原始的工农业软件到再次的定义其微生理学能力的转移。知道近三十年，学科家们才察觉衣康酸会存在于辅乳動物巨噬细胞膜内，但会是一种种具备着决定性天然免疫抗体国家宏观调控能力的新陈新陈代谢生成物。201两年，Michelucci等揭露了辅乳動物中衣康酸的微生物体自动合成经过。自那往后，不少探究分析更加注重了衣康酸在天然免疫抗体不良反应、新陈新陈代谢和感染当中重中之重缓解的决定性的作用，探究分析个热度继续提高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)的研究时刻表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化突显论文参考文献统计显示

02、衣康酸在不相同急病论述中的用途

成为TCA不断循环中的中产生物，衣康酸调节器产生、抗体和支原体传染之中的共同角色，为手术医治抗体支原体传染性消化道传染病症提拱了取代手术医治管理机制。Lampropoulou几人首轮认定书动脉输注DMI可才能减少小鼠坏死其间的心肌梗塞总面积，自从提出了多页医学论文，简讯了在各项支原体传染性消化道传染病症的软体动物绘图中会给予ITA或其耐腐蚀掩盖诞生物的手术医治益处，有抵抗问题毒和沙门氏菌传染，以调低斑秃、痛风、纤维板化、心移栽、I/R软组织损伤、腹型肥胖症、骨膝盖骨炎、周围神经退行性消化道传染病症、败血症、癌病等(表1-2)。这部分钻研突出了根据ITA的介入在区别消化道传染病症的背景下舒缓支原体传染和各种相关病症的诸多价值。于此，近日的钻研反映出，在小鼠绘图中，IRG1人类基因的缺乏大幅度降低了恶性肿瘤的生长并激发了抗体手术医治的保健作用。其实，这部分发现为在临床试验环镜中摸索对ITA的信号的手术医治管理机制提拱了这令折服的理论与实践基本条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以至于产生物在各种重大疾病绘图中的参与性长效机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸简答在胃癌中的意义

03、衣康酸的微生物制成与分泌

衣康酸是TCA无限嵌套循环的后面乙酰乙酸，由免役力初次应答基因遗传1（IRG1）商品编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧出现。母乳喂奶动植物上皮神经元，最主要是骨髓上皮神经元，出现ITA作为一个免役力想法的一组成部分分，并再生利用它来调理细菌感染。在出现ITA的上皮神经元中，ITA工业制硝酸新陈新陈消化吸收可使用四步想法做好：前提是ITA生成为衣康酰辅酶a，然而衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，还有檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，都由蜜腊酰辅酶a聚合酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也是指檸檬酰辅酶a裂解酶）离子液体。一直以来异丙醇酸都可以来到各类新陈新陈消化吸收方式，涵盖TCA无限嵌套循环(图3)，但尚不了解清楚ITA工业制硝酸新陈新陈消化吸收是不是有助于、细菌感染期间里免役力上皮神经元的能量转换和微生物聚合诉求。

图3：衣康酸的基础代谢非常接近物和衍生物物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在节构上，衣康酸是一种种包含有α,β-不饱和点烯烃的五碳二羧酸，它在节构之类于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等其余产生率物，为其竞争性性抑止糖产生率环节中重点酶出示节构的基础，关键在于参加上皮细胞产生率重编程学习。衣康酸的酯化产生态学，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，通畅应用于在人体内和人体内虚拟其生态学现象，而是同旁内角兼具高的膜侵入性，且与衣康酸生态学学系统差不多，4-OI可在胞内流量转化为衣康酸，这为衣康酸的生物制药科研出示了大量将会，也为应用于衣康酸的新方式指路明了大方向。

04、衣康酸的目的靶点和目的新机制

与大而言数同一中心消化吸收物不一样，ITA不进入与正能量消化吸收或生物体镶嵌有关于的消化吸收路线，这呈现它将会通常自立于中心消化吸收发挥出来其作用表。过二是年的探析找到，蒲乳期两栖动物组织中产生了的ITA看作另外一种数据团伙，借助构建和印象不一样靶核淀粉酶的作用表来调理免疫性力反映(图4)。① ITA克制消化吸收酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，促使虎珀酸累积，改变了组织消化吸收。② ITA及衍化物体导致共价核淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素连到酶的烷基化克制KEAP1介导的NRF2分解并更改密码NRF2介导的防氧化应激状态反映。③ ITA克制TET DNA双加氧酶，加快DNA甲基化，调理表观遗传把你想表达出来。④排泄型ITA看作G核淀粉酶偶联球血清激酶(GPCR)核淀粉酶OXGR1的激动得剂，加快Ca2+数据环路。了解到ITA构建对这种核淀粉酶质的调理，仅仅对ITA在免疫性力调理中的作用表，然而对其内在的的控制软件皆有根本现实意义。

图4：衣康酸的使用靶点和使用原则

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是根据迈克尔加持反映（Michael addition reaction）烷基化绘制涉及到的核蛋白的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA和其随之出现物的反应靶点和反应缘由

05、金典参考文献分享到

文献资料一

英文音标主题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

简体中文标题文字：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

调查介绍：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

参考文献二

英文音标宝贝标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕微信标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

设计文章：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文参考文献三

英语翻译宝贝标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文名副标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

论述介绍：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结ppt

衣康酸是一个直被会认为是首要的的化工品的产品，历年以来来科研核实衣康酸可在母乳喂养生物机体获得，是三羧酸循环系统的首要的随之出现物，享有免役调节作用化工活化的内源产生率物小原子核，为了遭受观注。衣康酸是没有达到过达到饱和状态状态二元酸，有的不达到过达到饱和状态状态双键、羧基和羟基为其创造了活波化工成分，节构中的亲电性α,β-不达到过达到饱和状态状态羧酸节构对淀粉酶质上的化工活化半胱氨酸残基通过烷基化表达（迈克尔增加发生反应），此种翻译资料后表达被称呼“衣康酸表达（itaconation）”，因此决定淀粉酶质性能，调节作用免役回话和产生率路线，为四种重大疾病药研发部门能提供新总体目标。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床丝毫酶联免疫法靶向药物治疗排泄组(QMT1000)和体力排泄靶向药物治疗排泄组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点绝对化酶联免疫法监测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化突显组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

关联性专著

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145